IFITM3-protein bestemmer resistens over for hippa-viruset

Symptomer

Dr. Linda Wakim og hendes kolleger fra laboratoriet af professor Jose Villadangos, Institut for Biokemi og Molekylærbiologi, samt Institut for Mikrobiologi og Immunologi, mener, at de har fundet et nyt spor for, hvorfor nogle mennesker klare infektioner bedre end andre.

Laboratoriet studerer de "beskyttende anordninger" af T-celler, der er placeret på åbne dele af kroppen, såsom hud og slimhinder, og sigter mod at forhindre infektion. Som det er velkendt, er T-celler i nogle tilfælde i stand til at påvise virus og inficerede celler på forhånd og ødelægge dem, selv før viruset begynder at bruge værtscellen til reproduktion.

Forskerne fandt, at disse T-celler indeholder IFITM3-protein på overfladen, hvilket gør dem mere resistente over for virusinfektioner, herunder influenza. Resultaterne blev offentliggjort i Nature Immunology.

"Hvis vi lærer at øge antallet og levetiden for sådanne T-celler, der udtrykker IFITM3-proteinet, kan vi udvikle forbedrede vacciner, der vil generere en generation af mere resistente T-celler, der kan give den bedste beskyttelse i lang tid," siger professor Villadangos.

Dr. Wakim sagde: "Vi forsøger for øjeblikket at forstå, hvorfor kun nogle T-celler, og ikke alle, udtrykker dette beskyttende molekyle. De vil sandsynligvis modtage et bestemt signal fra cytokiner eller overfladen af ​​molekylet i vævene. Hvis vi definerer disse kemiske signaler, så kan vi bruge dem i fremtidige vacciner til at skabe vacciner. "

Kilde: University of Melbourne

Linezolid er et syntetisk antibiotikum mod svære infektioner.

Linezolid, linezolid - bredspektret antibiotikum

Forskere har opdaget et nyt antiviralt protein

Forskere fra University of Melbourne og The Walter og Eliza Hall Institute (WEHI) i Australien har opdaget et nyt protein, som beskytter mod virusinfektioner, herunder influenza.

Linda Uokim sammen med kolleger mener, at de har en forståelse for, hvorfor nogle mennesker klare infektioner bedre end andre. Laboratoriet studerer de "beskyttende anordninger" af T-celler placeret på overfladen af ​​kroppen - huden og slimhinderne. T-celler registrerer inficerede celler og dræber dem, før viruset reproducerer sig selv og spredes til andre celler.

Forskere har vist, at disse celler indeholder IFITM3-protein, hvilket gør dem mere resistente over for virusinfektioner.

"Hvis vi regner med, hvordan antallet og levetiden for T-celler, der udtrykker IFITM3, kan øges, kan dette føre til forbedrede vacciner, som bidrager til udviklingen af ​​mere resistente T-celler, der kan give bedre beskyttelse i længere tid," siger professor Villadangos.

Dr. Wakim sagde:
"I øjeblikket forsøger vi at forstå, hvorfor nogle T-celler, men ikke andre, producerer disse beskyttende molekyler. De vil sandsynligvis adlyde en form for kemisk signal (cytokin eller overflademolekyle) i de væv, der er placeret, hvilket forårsager ekspressionen af ​​IFITM3. Hvis vi identificerer disse kemiske veje, vil vi kunne inkludere dem i fremtidige vacciner. "

Mutationer i humane gener, som øger risikoen for svær influenza infektion

Modtaget: 2015-03-14 Accepteret til udskrivning: 2015-07-22 Udgivet: 2015-08-31

O. I. Kiselev 1, A. B. Komissarov 1, O. Konshina 1 #, M. N. Dmitrieva 1, E. G. Deeva 1, T. V. Sologub 1, V. I. Pokrovsky 2

1 FSI "Forskningsinstitut for influenza" af sundhedsministeriet i Rusland, Skt. Petersborg, Den Russiske Føderation

2 FBUN "Centralforskningsinstitut for Epidemiologi" Rospotrebnadzor, Moskva, Den Russiske Føderation

# Til korrespondance: 197376, Skt. Petersborg, ul. Prof. Popova 15/17, Institut for Influenza, Ruslands Ministerium for Sundhed, E.mail: [email protected]

abstrakt

Systemet med genetiske kontrol af medfødte immunrespons på influenza-infektion og gen-funktion gør det muligt at udvikle et system til behandling af influenza med fokus på fænotypen af ​​mutationer baseret på en persons genetiske disposition til svær sygdom og / eller udvikling af komplikationer.

abstrakt

Det er en funktion af slægten, at den er ansvarlig for udviklingen af ​​systemet.

introduktion

Analyse af strukturen af ​​morbiditet og dødelighed fra influenza i verdenspraksis er baseret på undersøgelsen af ​​aldersfordeling og identifikation af risikogrupper [1-6]. Samtidig er det tydeligt, at morbiditet og dødelighed i høj grad afhænger af de enkelte befolkningsgruppers og etniske gruppers genetiske egenskaber. På den ene side, en direkte sammenhæng sygelighed influenza c haplotype HLA (Humane leucocyt Antigener), den anden - analysen af ​​polymorfi af en række gener, der bestemmer niveauet af beskyttelse mod virus, bekræfter, at bidraget fra individuelle mutationer og SNP'er (enkeltnukleotidpolymorfi; SNP) i morbiditet og dødelighed fra influenza er væsentligt højere end tidligere antaget [7-12]. Storforskning inden for populationsgenetik og influenzasensitivitet tyder på, at anti-epidemiske foranstaltninger i forskellige regioner i landet skal planlægges i overensstemmelse med befolkningens genetiske egenskaber. Det er også tydeligt, at udviklingen af ​​vacciner at være opmærksomme på deres "genetiske" fokus på store populationer og sandsynligheden for dårlig respons - indtil dens fravær - til vaccination hos personer med visse haplotyper af HLA [11, 12]. På baggrund af analysen af ​​genetiske polymorfier, kan vi sige, at i influenza terapi - i forbindelse med masse sygelighed, karakteristisk for pandemier - det er nødvendigt at tage hensyn til den mulige karakter af et kompliceret forløb af sygdommen er forbundet med en defekt af en immunitet og antiviral beskyttelse. Forståelse af det genetiske grundlag for patologi af infektionssygdomme, herunder influenza, kan betydeligt ændre både vaccinationspraksis og grundlæggende terapi.

I den henseende er det nødvendigt at systematisere de tilgængelige oplysninger om strukturen af ​​gener og genetiske markører, der er karakteristiske for tilfælde af utilstrækkelige eller patologiske reaktioner i tilfælde af influenza og samtidig infektioner.

Nedenfor er listen og karakteristika for gener, hvor SNP er forbundet med øget følsomhed overfor influenzainfektion eller alvorlig sygdom [9, 13, 14].

Rollen af ​​interferoninduceret transmembranprotein 3 (IFITM3) genpolymorfisme i infektiøs patologi

Gen (IFITM3). Et af de vigtige opdagelser af perioden siden sidste pandemi af tid, kan betragtes identifikation af polymorfi i genet for IFITM3 i grupper af patienter med pandemisk influenza A (H1N1) pdm09 forårsage alvorligt forløb af sygdommen, i nogle tilfælde med fatale komplikationer (figur 1) [9, 13-21].

IFITM3-genet er et medlem af genfamilien, hvis aktivitet induceres af type I-interferoner (IFN). IFITM3 proteinet tilhører transmembrane proteiner og omfatter to transmembrane domæner. Dens funktionelle aktivitet er forbundet med resistens over for A (H1N1) pdm09 stammer og mange andre infektioner, herunder Dengue feber og West Nile hæmoragisk feber [13]. IFITM3-proteinet eksisterer i forskellige isoformer, og en af ​​dem, ret almindeligt, mangler det N-terminale domæne (figur 2) [18-21]. Analysen af ​​dette fænomen førte til identifikation af en splejsningsstedsmutation, som bestemmer den øgede følsomhed overfor pandemisk influenza [19, 20].

En analyse af virkningsmekanismen af ​​IFITM3 viste, at dette protein blokerer celleinfektion (virusindtrængning i celler) på niveauet af viral partikelendocytose [22]. Senere blev dets rolle i at undertrykke infektioner forårsaget af sådanne vira som Ebola, human immunodeficiency virus type I (HIV-1), hepatitis C og denguefeber etableret [13]. Det har også vist sig, at IFITM3 hæmmer S-proteinafhængig endocytose af Coronavirus i Mellemøsten Respiratorisk Syndrom (MERS) [23] og derved forhindrer penetrering af virusets genetiske materiale i cellen.

Det brede spektrum af IFITM3-proteinets antivirale aktivitet forklares ved, at den har en stærk virkning på stabiliteten af ​​ATPase-komplekset af vacuoler (B-ATPase) og endosomer. I virusets endocytose spiller en vigtig rolle af interaktionen mellem β-ATPase og endosomer, hvilket fører til en ændring i lokaliseringen af ​​clathrin og et fald i pH [24]. Denne proces spiller en central rolle i infektionen af ​​celler, og er derfor særdeles attraktiv som et terapeutisk mål. Det er blevet fastslået, at klassiske inhibitorer af clathrin og i-ATPaser er effektive inhibitorer af viral reproduktion og tilhører bredspektret medicin. Det viste sig, at Arbidol er medtaget i denne "liste" [25]. Således afslørede Arbidol en anden virkningsmekanisme, som tilsyneladende bestemmer sin antivirale aktivitet for en bred vifte af vira. Imidlertid kan mekanismen for antiviral beskyttelse ikke være en fuldstændig begrundelse for mekanismerne for interferens af IFITM3 med virus på niveauet af clathrin-vejen for internalisering af viruspartikler i de tidlige stadier af infektion.

Under ekspressionen af ​​IFITM3-genet kan to forskellige transkripter dannes: den komplette og dens trunkerede variant, som koder for en proteinsekvens, der mangler et 21-aminosyre N-terminalt fragment [21].

Generelt er IFITM3-protein en restriktionsfaktor for viral reproduktion, som virker gennem dannelsen af ​​cellulær resistens over for virus fra forskellige familier. Men de detaljerede mekanismer til dannelse af antiviral beskyttelse i celler, på trods af opdagelsen af ​​IFITM3-proteinet, forbliver ukendte. I en række undersøgelser [18-20] blev det vist, at forløbet af influenzainfektion hos mus med knockout IFITM3-genet er strengere end hos dyr med vildtype af dette gen. I den menneskelige befolkning er en mutation ifølge dette gen kendt - udskiftning af T med C i splejsningsstedet for intron I [18].

Forholdet mellem denne mutation i den europæiske befolkning og influenzainfektionen forårsaget af A (H1N1) pdm09-viruset og hyppigheden af ​​indlæggelse, som blev betragtet som et kriterium for den komplicerede udvikling af infektionen, blev undersøgt [19]. Hos patienter, der blev indlagt med kompliceret influenza og alvorlig sygdom, blev der konstateret en øget hyppighed af homozygositet for den sjældne allel C af IFITM3-genet. Hyppigheden af ​​SNP rs12252-C hos tunge patienter var 5,3% sammenlignet med 0,3% for den europæiske befolkning. Interessant nok var forekomsten af ​​SNP rs12252-C i populationerne i Kina signifikant højere. Så hvis gennemsnittet af SS-genotypen i gennemsnit var omkring 25%, så var forekomsten af ​​SS-genotypen hos patienter fra Kina med svær influenza 69% (figur 3).

Resultaterne for allel frekvensen af ​​IFITM3 genet blev opnået af forfatterne til statistisk behandling af data på 1.000 genomer [19]. Frekvensen af ​​alleler varierede meget i forskellige populationer. Men blandt befolkningen i Han, der stammer fra den sydlige provins og beboer øst-, syd- og centrale Kina, nåede SS-frekvensen af ​​rs12252 genotypen 69%. Som et resultat af en detaljeret analyse af befolkningens genetiske struktur og forekomsten (dødelighed) af influenza, kommer forfatterne til den konklusion, at SS-genotypens høje frekvens bidrager til epidemiologien af ​​influenza i Kina. Faktisk er det i Kina, at der er en høj frekvens af store udbrud af influenza, hvilket ofte fører til pandemier.

I forbindelse med den konstaterede sammenhæng mellem IFITM3 rs12252 genotypen og det kliniske billede af influenzainfektion var det interessant at studere de individuelle komponenter af "cytokin storm" hos patienter med varianten IFITM3 genet [21]. Disse undersøgelser blev udført på patienter inficeret med den patogene stamme af influenza A-virus (H7N9), der cirkulerer i det nuværende trin. Vi analyserede ekspressionen af ​​de følgende markører "cytokin storm»: MPC-1 (monocytkemoattraktant Protein-1), IL-1β (interleukin-1β), IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α (tumornekrosefaktor), IFN-y og C-reaktivt protein [27]. Forfatterne undersøgte indholdet af disse proteiner i perifert blod. Som følge heraf blev det konstateret, at niveauet for syntese og sekretion af MPC-1-protein er signifikant højere hos patienter med SS-genotype sammenlignet med patienter med CT eller TT-genotyper (figur 3). Og sværhedsgraden af ​​sygdommen direkte korreleret med disse indikatorer - SS genotypen og overdreven uspecifik immunrespons. Desuden gennemførte forfatterne en undersøgelse af cytokiner (MIP-1a, MIP-1β, IL-1β, IL-6 og IL-8) i lungerne hos de patienter, der døde. Det viste sig, at indholdet af nogle proinflammatoriske cytokiner var 100-1.000 gange højere i lungerne sammenlignet med perifert blod. Således fremmer mutation af IFITM3 rs12252 genet udviklingen af ​​en "cytokin storm".

I sammenhæng med overvejelsen af ​​rollen som IFITM3-genpolymorfien i infektiøs patologi bør det bemærkes, at SNP rs12252 bidrager til udviklingen af ​​Kawasaki-sygdom - tidlig barndomvaskulitis [15]. Denne patologi er også karakteristisk for visse grupper af befolkningen i Sydøstasien og kan føre til en så alvorlig komplikation som en aorta-aneurisme [28]. Det skal bemærkes, at influenzainfektion fremkalder vaskulitis, herunder cerebrovaskulære sygdomme, og dette tyder på influenzainfluensas indflydelse på udviklingen af ​​hjerte-kar-sygdomme.

Polymorfisme af gener, der yder et yderligere bidrag til den alvorlige løbet af influenzainfektion

Undersøgelsen af ​​genpolymorfisme for at forstå modtagelighed over for smitsomme sygdomme og deres alvorlige forløb er af grundlæggende betydning for pædiatrisk praksis og globale epidemiske processer [9, 14, 17]. Genets repertoire, i en eller anden grad, der bestemmer udviklingen af ​​komplikationer af influenza, er betydeligt udvidet gennem årene [9, 17]. Tabel 1 indeholder en liste over disse gener og deres sandsynlige bidrag til overtrædelsen af ​​visse funktioner i udryddelsen af ​​influenza og andre virale infektioner.

gen

Funktionen af ​​det kodede protein

defekt

link

Antiviral beskyttelsesfaktor på endosomniveauet

Defekt af intracellulær antiviral beskyttelse i et tidligt stadium af infektion (endosom)

Overfladeaktivt protein B - pulmonalt overfladeaktivt middel

Pneumocytbeskyttelse, alveoli stabilitet, ilt transport og clearance af vira og bakterier

Fc-receptor - infektiøs virusklarationsfaktor

Defekt af virus clearance

Komplementsystemfaktor

Defekt af komplementsystemet og komplementafhængig cytolyse af inficerede celler

Accelerationsfaktor for nedbrydning af komplement, anti-Cromer blodgruppe system

Fejl af medfødte mekanismer til beskyttelse af lungerne mod komplement-medieret skade under influenzainfektion

Mannose-bindende celle lectin

Defekt regulering af medfødt immunitet

Suppressor af cytokinafhængige signalsystemer

Fejl i kontrol med cytokinsyntese og aktivitet (udvikling af en "cytokin storm" er mulig)

Komplekse Se-afhængige Enzymer

Defekt af antioxidantsystem

Tabel 1. Gen, mutationer og polymorfisme fører til et kompliceret forløb af influenzainfektion

Proteinerne i det pulmonale overfladeaktive middel bærer de vigtigste funktioner ikke kun for at sikre stabiliteten af ​​ilttransport, men også i antibakteriel og antiviral beskyttelse. Langvarige kliniske observationer har vist, at polymorfisme af gener, som koder for overfladeaktive proteiner, og især protein B (SP-B), spiller en nøglerolle i modtagelighed mod infektioner som influenza [29]. Det er også blevet fastslået, at polymorfismen af ​​SP-B-genet er forbundet med et alvorligt infektionsforløb forårsaget af en respiratorisk syncytialvirus [30].

Faktoren af ​​komplementsystemet i bakterielle og virale infektioner er velkendt. I denne forbindelse fortjener data om polymorfis rolle i C1QBP genet (Complement Component 1, Q subcomponent Binding Protein) i den komplicerede influenzekurs [8, 33] særlig opmærksomhed. C1QBP genet koder for et C1QBP protein, som når det er modent er en homotrimer. Det specifikke træk ved C1QBP gomotrimeren er, at den har en asymmetrisk ladningsfordeling på overfladen af ​​molekylet. Protein interagerer med en lang række molekyler, der er involveret i reguleringen af ​​immunsystemet: CDK13 [38], HRK [39], VTN [40], NFYB [41], FOXC1 [42], DDX21, DDX50, NCL [43], SRSF1, SRSF9 [44], CDKN2A [45] - og andre proteiner, herunder CD93 [46]. Funktionen af ​​C1QBP består i antistofafhængig cytolyse af inficerede celler med deltagelse af komplement og aktivering af fagocytose. Proteinet akkumuleres i mitokondrier under viral infektion og hæmmer RLR-afhængige (RIG-I-lignende receptorer) signalering gennem interaktion med det antivirale protein MAVS (Mitochondrial AntiViral-Signaling protein). C1QBP-proteinet er involveret i aktiveringen af ​​blodets koagulationskaskade [47]. Virkningen af ​​C1QBP er pleiotropisk og afhænger af infektionsstadiet.

CD55 (Complement Decay-Accelerating Factor; DAF) er en faktor, der accelererer nedbrydningen af ​​komplement, et antigen fra Cromer blodgruppen. DAF / CD55 udfører anti-inflammatoriske funktioner, beskytter celler mod skade fra komplementsystemet, samt kontrollerer migrationen af ​​leukocytter til det inflammatoriske fokus [47]. DAF / CD55 udtrykkes i vaskulært endotel, perifere blodmononukleære celler og epithelceller (herunder lungepitel og endometrium) [48]. CD55 undertrykker aktiveringen af ​​komponenter C3 og C5 af komplementsystemet [49]. Et signifikant ekspressionsniveau for CD55 i respiratorisk epitel understreger vigtigheden af ​​at beskytte lungerne mod skade på grund af overdreven aktivering af komplementsystemet. Det er interessant at bemærke, at udtryksniveauet af CD55 er reguleret af progesteron og østrogen [50].

SNP i promotoren af ​​CD55 genet (rs2564978 T / T genotype) er forbundet med et mere alvorligt influenzavirus forårsaget af influenza A (H1N1) pdm09 virus [34]. In vitro eksperimenter har fastslået, at infektion af celler med influenza A (H1N1) pdm09 virus forårsager en stigning i ekspressionen af ​​CD55 protein. Hos patienter med T / T genotypen rs2564978 blev niveauet af CD55 på overfladen af ​​mononukleære celler i perifert blod signifikant reduceret sammenlignet med patienter med C / C og C / T genotyperne [51].

Aktivering af komplementsystemet bidrager væsentligt til nederlaget af lungevæv under influenzainfektion. I lungerne af mus inficeret med influenza A-virus (H5N1) blev der fundet et højt niveau af C3, C5b-9, MBL, og administrationen af ​​en C3aR-antagonist reducerer signifikant inflammationsniveauet i lungevævet [52].

En mutation i promotoren af ​​CD55 genet, der tilsyneladende fører til et fald i dets ekspression, krænker de medfødte mekanismer for beskyttelse af lungerne fra komplement-medieret skade under influenzainfektion, hvilket øger risikoen for alvorlig sygdom og død.

Inden for rammerne af overvejelsen af ​​problemet med polymorfisme af humane gener og deres forbindelse med den alvorlige løbet af influenzainfektion, kommer problemet med konsekvenserne af et utilstrækkeligt medfødt immunitetsrespons til en infektion tydeligt frem. Det er kendt, at aktivering af transkription af gener kodende for proinflammatoriske cytokiner spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​kompliceret influenza [21].

I denne henseende er af særlig interesse systemet med genetisk kontrol af reaktionen af ​​medfødt immunitet mod influenzainfektion og funktionerne af gener involveret i den negative regulering af ekspressionen af ​​gener kodende for proinflammatoriske cytokiner. SOCS4 genet (suppressor af cytokin signaling 4) optager en af ​​nøglepositionerne i hierarkiet af genetisk kontrol aktivering af syntesen af ​​proinflammatoriske cytokiner [36].

Naturlig interesse i den genetiske kontrol af disse processer fra naturlige faktorer. For nylig spiller generne af SOCS-familien en vigtig rolle i at hæmme reaktionen af ​​ikke-specifik medfødt immunitet mod forskellige patogener. Specielt refererer dette primært til SOCS4-proteinet - et cytokinesignaleringssystem suppressor 4. Som en negativ regulator for kontrol af cytokinsyntese er dette protein en af ​​de vigtigste faktorer for beskyttelse mod en overdreven proinflammatorisk reaktion på en viral infektion. Suppressorproteiner af denne familie hæmmer JAK / STAT-signalvejen og derved styrer forbindelserne til det medfødte og adaptive immunrespons [36].

SECISBP2 er et gen, som koder for et enzymkompleks (Sec Insertion Sequence Binding Protein 2), hvilket giver mulighed for inkorporering af selenocystein i proteinstrukturen [37]. Enzymer indeholdende selenocystein er en del af redoxsystemet af cellulært forsvar mod oxygenradikaler. Frembringelsen af ​​oxygenradikaler er cellernes reaktion på de fleste patogener, herunder vira [37]. I nærvær af genetiske mutationer i genet amplifikation SECISBP2 syntese af reaktive oxygenspecies fører til forøge følsomheden af ​​celler til insulin, der opstår for eksempel i mus med knockout-gen koder for et selenholdig antioxidant enzym glutathionperoxidase I. klinisk i mennesker transport SECISBP2 mutationer manifesteret Azoospermi, aksial muskeldystrofi, forringet proliferation af T-lymfocytter og generelt immunosuppression. Bærerne af disse mutationer har et højt niveau af lipidperoxidation og oxidativ skade på DNA, et fald i det reparative potentiale for DNA-beskadigelse og en forkortelse af telomerer. Den pleiotropiske virkning af mutationer i SECISBP2 genet skyldes dysfunktion af hele selenoproteomet [37]. Naturligvis bør denne arvelige defekt være særlig akut i tilfælde af infektion med influenza og udviklingen af ​​influenza lungebetændelse. Det vides at antioxidant terapi af influenza giver mulighed for at opnå signifikante terapeutiske virkninger i forhold til lindring af forgiftningssyndrom og forebyggelse af kardiovaskulære komplikationer [52].

resultater

Forståelse af genetisk polymorfisme i visse gener giver os mulighed for at fokusere på udviklingen af ​​systemisk behandling af influenza med vægt på fænotypiske manifestationer af mutationer under hensyntagen til graden af ​​forekomst af arvelig modtagelighed for svære komplikationer af influenza blandt genetiske risikogrupper og den generelle befolkning.

På trods af muligheden for udbredte mutationer inden for de identificerede gener, der er forbundet med øget følsomhed overfor influenza, bør det erkendes, at effektiviteten af ​​præsentationen af ​​virale antigener inden for befolkningsgrupper med forskellige typer af HLA forbliver den vigtigste faktor [10, 12].

Dødelighed fra influenza registreres i den akutte periode af sygdommen og sædvanligvis ved epidemins topp og derefter som "forsinket dødelighed" i perioden 1 til 3 måneder efter sygdommen. Døden er typisk forbundet med comorbiditeter, sædvanligvis kardiovaskulær sygdom. Ofte er det et hjerteanfald, ofte optaget slagtilfælde. Når man analyserer den genetiske baggrund for en population, er det derfor nødvendigt at tage disse faktorer i betragtning.

litteratur

1. Karpova LS, Sominin AA, Dmitriev MN, Popovtseva NM, Stolyarova TP, Kiselev OI. Sammenligning af influenzapandemien i Rusland 2009-10 med efterfølgende epidemier, der involverer influenza A (H1N1) pdm09 (2011-2014). Forebyggelse af epidemiologi og vaccine 2014; 79 (6), 8-9.

2. Monto AS. Udsigterne for sæson- og pandemisk influenza: udsigter til kontrol. Clin Infect Dis 2009; 48, Suppl 1, S20-5.

3. Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: mor til alle pandemier. Emerg Infect Dis 2006; 12,15-22.

4. Wagner AP, McKenzie E, Robertson C, McMenamin J, Reynolds A, Murdoch H. Automatiseret dødelighedsovervågning i Skotland fra 2009. Euro Surveill 2013; 18, 20451.

5. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, Meltzer MI, Shay DK, Cheng PY, Bandaranayake D, Breiman RF, Brooks WA, Buchy P, Feikin DR, Fowler KB, Gordon A, Hien NT, Horby P, Huang QS, Katz MA, Krishnan A, Lal R, Montgomery JM, Molbak K, Pebody R, Presanis AM, Razuri H, Steens A, Tinoco YO, Wallinga J, Yu H, Vong S, Bresee J, Widdowson MA. Anslået global mortalitet i forbindelse med de første 12 måneder af 2009 pandemisk influenzaviruscirkulation: et modelleringsundersøgelse. Lancet Infect Dis 2012; 12, 687-95.

6. Davila J, Chowell G, Borja-Aburto VH, Viboud C, Grajales Muniz C, Miller M. Væsentlig morbiditet og dødelighed associeret med pandemi A / H1N1 Influenza i Mexico, Vinter 2013-2014: Gradvis aldersforskydning og sværhedsgrad. PLoS Curr 2014; 6.

7. Arankalle VA, Lole KS, Arya RP, Tripathy AS, Ramdasi AY, Chadha MS, Sangle SA, Kadam DB. I de indiske patienter er det ikke et problem. PLoS ONE 2010; 5.

8. Webb SA, Pettila V, Seppelt I, Bellomo R, Bailey M, Cooper DJ, Cretikos M, Davies AR, Finfer S, Harrigan PW, Hart GK, Howe B, Iredell JR, McArthur C, Mitchell I, Morrison S, Nichol AD, Paterson DL, Peake S, Richards B, Stephen D, Turner A, Yung M. Kritisk pleje og 2009 H1N1 influenza i Australien og New Zealand. N Engl J Med 2009; 361,1925-34.

9. Oshansky CM, Thomas PG. Den menneskelige side af influenza. J Leukoc Biol 2012; 92, 83-96.

10. Alexander J, Bilsel P, Del Guercio MF, Marinkovic-Petrovic A, Southwood S, Stewart S, Ishioka G, Kotturi MF, Botten J, Sidney J, Newman M, Sette A. Identifikation af bredbindende klasse I HLA supertype epitoper at tilvejebringe universel dækning af influenzavirus. Hum Immunol 2010; 71, 468-74.

11. Hertz T, Oshansky CM, Roddam PL, DeVincenzo JP, Caniza MA, Jojic N, Mallal S, Phillips E, James I, Halloran ME, Thomas PG, Corey L. HLA med dødelighed fra influenza A infektion. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 110,13492-7.

12. Hertz T, Nolan D, James I, John M, Gaudieri S, Phillips E, Huang JC, Riadi G, Mallal S, Jojic N. virale proteiner. J Virol 2011; 85, 1310-21.

13. Brass AL, Huang IC, Benita Y, John SP, Krishnan MN, Feeley EM, Ryan BJ, Weyer JL, van der Weyden L, Fikrig E, Adams DJ, Xavier RJ, Farzan M, Elledge SJ. IFITM proteiner og H1N1 virus, West Nile virus og dengue virus. Cell 2009; 139, 1243-54.

14. Hui DS, Hayden FG. Redaktionel kommentar: Værts- og virusfaktorer i infektioner med influenzavirus. Clin Infect Dis 2014; 58, 1104-6.

15. Bowles NE, Arrington CB, Hirono K, Nakamura T, Ngo L, Wee YS, Ichida F, Weis JH. Kawasaki-sygdomspatienter for rs12252-C-varianten af ​​interferon-induceret transmembranprotein-3 er signifikant mere tilbøjelige til at udvikle kranspulsårslæsioner. Mol Genet Genomic Med 2014; 2, 356-61.

16. Rowley AH, Baker SC, Shulman ST, Rand KH, Tretiakova MS, Perlman EJ, Garcia FL, Tajuddin NF, Fox LM, Huang JH, Ralphe JC, Takahashi K, Flatow J, Lin S, Kalelkar MB, Soriano B, Orenstein JM. Ultrastrukturelle, immunofluorescens- og RNA-bevis for at understøtte hypotesen om en "ny" virus forbundet med Kawasaki sygdom. J Infect Dis 2011; 203, 1021-30.

17. Horby P, Nguyen NY, Dunstan SJ, Baillie JK. Modtagelsen af ​​influenza er en systematisk gennemgang. PLoS ONE 2012; 7, e33180.

18. Everitt AR, Clare S, Pertel T, John SP, Wash RS, Smith SE, Chin CR, Feeley EM, Sims JS, Adams DJ, Wise HM, Kane L, Goulding D, Digard P, Anttila V, Baillie JK, Walsh TS, Hume DA, Palotie A, Xue Y, Colonna V, Tyler-Smith C, Dunning J, Gordon SB, Smyth RL, Openshaw PJ, Dougan G, Brass AL, Kellam P. IFITM3. Nature 2012; 484, 519-23.

19. Zhang YH, Zhao Y, Li N, Peng YC, Giannoulatou E, Jin RH, Yan HP, Wu H, Liu JH, Liu N, Wang DY, Shu YL, Ho LP, Kellam P, McMichael A, Dong T. Interferon-induceret transmembran protein-3 genetisk variant rs12252-C er forbundet med svær influenza hos kinesiske individer. Nat Commun 2013; 4, 1418.

20. Everitt AR, Clare S, McDonald JU, Kane L, Harcourt K, Ahras M, Lall A, Hale C, Rodgers A, Young DB, Haque A, Bill O, Tregoning JS, Dougan G, Kellam P. Hvis det er en begrænsning ved hjælp af en knockout musemodel. PLoS ONE 2013; 8, e80723.

21. Wang Z, Zhang A, Wan Y, Liu X, Qiu C, Xi X, Ren Y, Wang J, Dong Y, Bao M, Li L, Zhou M, Yuan S, Sun J, Zhu Z, Chen L, Li Q, Zhang Z, Zhang X, Lu S, Doherty PC, Kedzierska K, Xu J. Tidlig hypercytokinæmi er forbundet med interferon-induceret transmembranprotein-3 dysfunktion og prædiktiv for dødelig H7N9 infektion. Proc Natl Acad Sci U S A 2013; 111, 769-74.

22. Feeley EM, Sims JS, John SP, Chin CR, Pertel T, Chen LM, Gaiha GD, Ryan BJ, Donis RO, Elledge SJ, Brass AL. IFITM3 hæmmer influenzavirusinfektion ved at forhindre cytosolisk indgang. PLoS Pathog 2011; 7, e1002337.

23. Wrensch F, Winkler M, Pohlmann S. IFITM proteiner og cholesterol-uafhængige mekanismer. Virus 2014; 6, 3683-98.

24. Wee YS, Roundy KM, Weis JJ, Weis JH. Interferon-inducerbare transmembrane proteiner og v-ATPase lokalisering og funktion. Innate Immun 2012; 18, 834-45.

25. Blaising J, Levy PL, Polyak SJ, Stanifer M, Boulant S, Pecheur EI. Arbidol hæmmer viral indgang ved at interferere med clathrinafhængige personer. Antiviral Res 2013; 100, 215-9.

26. Cunningham F, Amode MR, Barrell D, Beal K, Billis K, Brent S, Carvalho-Silva D, Clapham P, Coates G, Fitzgerald S, Gil L, Giron CG, Gordon L, Hourlier T, Hunt SE, Janacek SH, Johnson N, Juettemann T, Kahari AK, Keenan S, Martin FJ, Maurel T, McLaren W, Murphy DN, Nag R, Overduin B, Parker A, Patricio M, Perry E, Pignatelli M, Riat HS, Sheppard D, Taylor K, Thormann A, Vullo A, Wilder SP, Zadissa A, Aken BL, Birney E, Harrow J, Kinsella R, Muffato M, Ruffier M, Searle SM, Spudich G, Trevanion SJ, Yates A, Zerbino DR, Flicek P Ensembl 2015. Nucleic Acids Res; 43, D662-9.

27. Ramirez-Martinez G, Cruz-Lagunas A, Jimenez-Alvarez L, Espinosa E, Ortiz-Quintero B, Santos-Mendoza T, Herrera MT, Canche-Pool E, Mendoza C, Banales JL, Garcia-Moreno SA, Moran J, Cabello C, Orozco L, Aguilar-Delfin I, Hidalgo-Miranda A, Romero S, Suratt BT, Selman M, Zuniga J. Sæson- og pandemisk influenza H1N1 og RIG-I-gener og cytokin / kemokinproduktion i makrofager. Cytokin 2013; 62, 151-9.

28. Mizuguchi M, Yamanouchi H, Ichiyama T, Shiomi M. Akut encefalopati associeret med influenza og andre virale infektioner. Acta Neurol Scand Suppl 2007; 186, 45-56.

29. Til KK, Zhou J, Song YQ, Hung IF, Ip WC, Cheng ZS, Chan AS, Kao RY, Wu AK, Chau S, Luk WK, Ip MS, Chan KH, Yuen KY. Overfladeaktivt protein B-genpolymorfisme er forbundet med svær influenza. Brystet 2014; 145: 1237-43.

30. Puthothu B, Forster J, Heinze J, Heinzmann A, Krueger M. Overfladeaktive Protein B-polymorfier er forbundet med svære åndedrætsinfektioner. BMC Pulm Med 2007; 7, 6.

31. Zarychanski R, Stuart TL, Kumar A, Doucette S. Elliott L, Kettner J, Plummer F. Korrelerer med H1N1 virusinfektion. CMAJ 2010; 182, 257-64.

32. Worgall S, Bezdicek P, Kim MK, Park JG, Singh R, Christofidou-Solomidou M, Prins A, Kovesdi I, Schreiber AD, Crystal RG. Forøgelse af pulmonal værtsforsvar mod Pseudomonas af FcgammaRIIA J Clin Invest 1999; 104, 409-18.

33. La Ruche G, Tarantola A, Barboza P, Vaillant L, Gueguen J, Gastellu-Etchegorry M. Den 2009 pandemiske H1N1 influenza og de oprindelige befolkninger i Amerika og Stillehavet. Euro Surveill 2009; 14.

34. Zhou J til KK, Dong H, Cheng ZS, Lau CC, Poon VK, Fan YH, Song YQ, Tse H, Chan KH, Zheng BJ, Zhao GP, Yuen KY. Influenza virus virus infektion. J Infect Dis 2012; 206, 495-503.

35. Zuniga J, Buendia-Roldan I, Zhao Y, Jimenez L, Torres D, Romo J, Ramirez G, Cruz A, Vargas-Alarcon G, Sheu CC, Chen F, Su L, Tager AM, Pardo A, Selman M, Christiani DC. Genetiske varianter forbundet med svær lungebetændelse i A / H1N1 influenza infektion. Eur Respir J 2011; 39, 604-10.

36. Kedzierski L, Linossi EM, Kolesnik TB, Day EB, Bird NL, Kile BT, Belz GT, Metcalf D, Nicola NA, Kedzierska K, Nicholson SE. Suppressor af cytokinsignalering 4 (SOCS4) beskytter mod alvorlig cytokin-signalering og viral clearance under influenzainfektion. PLoS Pathog 2014; 10, e1004134.

37. Schoenmakers E, Agostini M, Mitchell C, Schoenmakers N, Papp L, Rajanayagam O, Padidela R, Ceron-Gutierrez L, Doffinger R, Prevosto C, Luan J, Montano S, Lu J, Castanet M, Clemons N, Groeneveld M, Castets P, Karbaschi M, Aitken S, Dixon A, Williams J, Campi I, Blount M, Burton H, Muntoni F, O'Donovan D, Dean A, Warren A, Brierley C, Baguley D, Guicheney P, Fitzgerald R, Coles A, Gaston H, Todd P, Holmgren A, Khanna KK, Cooke M, Semple R, Halsall D, Wareham N, Schwabe J, Grasso L, Beck-Peccoz P, Ogunko A, Dattani M, Gurnell M, Chatterjee K. Mutationer i selenocysteininputsekvens-bindende protein 2-genet fører til en multisystem selenoproteinmangelforstyrrelse hos mennesker. J Clin Invest 2010; 120, 4220-35.

38. Selv Y, Durieux S, Escande ML, Lozano JC, Peaucellier G, Weil D, Geneviere AM. CDC2L5, en Cdk-lignende kinase med RS-domæne, interagerer med det ASF / SF2-associerede protein p32 og påvirker splejsning in vivo. J Cell Biochem 2006; 99, 890-904.

39. Sunayama J, Ando Y, Itoh N, Tomiyama A, Sakurada K, Sugiyama A, Kang D, Tashiro F, Gotoh Y, Kuchino Y, Kitanaka C. Hrk og mitochondrielle pore-dannelse protein p32. Cell Death Differ 2004; 11, 771-81.

40. Lim BL, Reid KB, Ghebrehiwet B, Peerschke EI, Leigh LA, Preissner KT. Det bindende protein for globulære hoveder af komplement C1q, gC1qR. Funktionelt udtryk og karakterisering som en ny vitronektinbindende faktor. J Biol Chem 1996; 271, 26739-44.

41. Chattopadhyay C, Hawke D, Kobayashi R, Maity SN. Human p32, interagerer med B-underenheden af ​​CCAAT-bindingsfaktoren, CBF / NF-Y og inhiberer CBF-medieret transkriptionsaktivering in vitro. Nucleic Acids Res 2004; 32, 3632-41.

42. Huang L, Chi J, Berry FB, Footz TK, Sharp MW, Walter MA. Human p32 er et nyt FOXC1-interagerende protein, som regulerer FOXC1 transkriptionelle aktivitet i okulære celler. Invester Ophthalmol Vis Sci 2008; 49, 5243-9.

43. Yoshikawa H, Komatsu W, Hayano T, Miura Y, Homma K, Izumikawa K, Ishikawa H, Miyazawa N, Tachikawa H, Yamauchi Y, Isobe T, Takahashi N. regulering af bindingen af ​​Nop52 og fibrillarin til preribosompartikler. Mol Cell Proteomics 2011; 10, M110 006148.

44. Petersen-Mahrt SK, Estmer C, Ohrmalm C, Matthews DA, Russell WC, Akusjarvi G. Det splejsningsfaktorassocierede protein, p32, regulerer RNA-splejsning ved inhibering af ASF / SF2-RNA-binding og phosphorylering. EMBO J 1999; 18, 1014-24.

45. Reef S, Shifman O, Oren M, Kimchi A. Den autophagiske inducer. Onkogen 2007; 26, 6677-83.

46. ​​Ghebrehiwet B, Lu PD, Zhang W, Keilbaugh SA, Leigh LE, Eggleton P, Reid KB, Peerschke EI. Bevis for, at de to C1q bindende membraner, gC1q-R og cC1q-R, forbinder for at danne et kompleks. J Immunol 1997; 159, 1429-36.

47. Sakuma M, Morooka T, Wang Y, Shi C, Croce K, Gao H, Strainic M, Medof ME, Simon DI. Den intrinsiske komplementregulator forfalder accelerationsfaktoren modulerer responsen på vaskulær skade. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30, 1196-202.

48. Uhlen M, Fagerberg L, Hallstrom BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, Sivertsson A, Kampf C, Sjostedt E, Asplund A, Olsson I, Edlund K, Lundberg E, Navani S, Szigyarto CA, Odeberg J, Djureinovic D, Takanen JO, Hober S, Alm T, Edqvist PH, Berling H, Tegel H, Mulder J, Rockberg J, Nilsson P, Schwenk JM, Hamsten M, Von Feilitzen K, Forsberg M, Persson L, Johansson F, Zwahlen M, von Heijne G, Nielsen J, Ponten F. Proteomics. Vævsbaseret kort over det humane proteom. Science 2015; 347, 1260419.

49. Kuttner-Kondo LA, Mitchell L, Hourcade DE, Medof ME. Karakterisering af decay-accelerationsfaktoren. J Immunol 2001; 167, 2164-71.

50. Nowicki B, Nowicki S. DAF som hormoner: Implikationer for værts-patogen interaktioner. Adv Exp Med Biol 2013; 735, 83-96.

51. Shang Y, Chai N, Gu Y, Ding L, Yang Y, Zhou J, Ren G, Hao X, Fan D, Wu K, Nie Y. Systematisk analyse af CD46, CD55 og CD59 i tyktarm kræft. Arch Pathol Lab Med 2014; 138, 910-9.

52. Sun, Zhao G, Liu C, Wu X, Guo Y, Yu H, Sang H, Du L, Jiang S, Guo R, Tomlinson S, Zhou Y. aviær influenza H5N1 virus infektion. Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49, 221-30.

Skrevet på slægten

Hvorfor for nogle mennesker - en banal utilpashed, og for andre en dødelig sygdom?

Ifølge eksperter, hvis data adskiller sig væsentligt fra officielle statistikker, lider hvert år i Rusland omkring tre millioner mennesker af influenza. For 20 tusinde af dem bliver denne infektion dødelig. Hvorfor for nogle mennesker - en banal ulempe, og for andre - en alvorlig sygdom med alvorlige komplikationer? En international gruppe af virologer fra forskningsinstitutioner i Storbritannien og USA ligger meget tæt på at besvare dette spørgsmål.

Det har længe været kendt, hvem der lider af influenzaen oftere: børn, ældre, og dem, der allerede har kroniske sygdomme, er i fare. Men der er ofte situationer, hvor influenza med alvorlige komplikationer bogstaveligt taler ned en midaldrende mand, der tidligere var blevet kendetegnet ved fremragende sundhed. Under H1N1-svineinfluenzaen i 2009-2010 var der især mange sådanne tilfælde. Verdenssundhedsorganisationen fastslog derefter, at flertallet af mennesker med influenza oplevede symptomer af moderat sværhedsgrad, og de, der kæmpede for at klare sygdommen og blev indlagt på hospitalet, var kun 5-7 procent. Men 40 procent af patienterne med alvorlige komplikationer var godt færdige store fyre - de identificerede slet ingen risikofaktorer. Der var næsten lige så mange af dem, der døde af influenzaen. En anden underlighed: Virusen, der er blevet relativt uskadelig for flertallet af Jordens befolkning, slog nogle steder kun på slægtninge - medlemmer af en eller anden familie. Mange mente, at patogenmutationen var skylden. Men alt viste sig anderledes.

Forskere fra Senger Institute i Storbritannien og Ragon Institute på Massachusetts Central Hospital i USA besluttede at undersøge problemet ved at henvise til mekanismerne for medfødt immunitet. "Når de taler om immunforsvaret, tænker de oftest på adaptiv immunitet: Som reaktion på patogener, der kommer ind i kroppen produceres der antistoffer, der er specifikke for hver af dem, og lærer at reagere på dem," forklarer russisk immunolog, akademiker fra det russiske videnskabsakademi og RAMS Ram Petrov. - Men nu er videnskabernes opmærksomhed tiltrukket af et andet, mere gammelt immunitetssystem, som gør det muligt for kroppen hurtigt at afvise invasionen af ​​enhver, endog en helt ukjendt fjende. Ved medfødt immunitet menes en kaskade af immunreaktioner, efter den ene efter den anden - nogle stadier efterfølges af andre. "

Det såkaldte interferon-inducerede transmembranprotein IFITM3 er blevet underrettet af en international gruppe af videnskabsmænd, der studerer influenzaens art. "Som navnet antyder, begynder dette protein at virke efter interferonet under immunresponsen, hvilket giver et signal om, at der er en infektion i kroppen", siger Rem Petrov. In vitro-cellekulturforsøg viste en vigtig funktion i IFITM3. Når en fremmedvirus kommer ind i kroppens celle, er det dette protein, der forhindrer det i at flytte til kernen, hvor det kan udløse reproduktionsmekanismen for virus og dermed stoppe udviklingen af ​​infektion. Abraham Brass fra Ragon Institute viste, at IFITM3 blokerer reproduktionen af ​​vira i cellekulturer. Imidlertid er in vitro og in vivo faktisk to forskellige verdener. Hvad der findes i en petriskål under et mikroskop, vil ikke nødvendigvis fungere i levende væv. Ifølge Paul Kellam fra Senger Institute, fandt forskerne endelig ud af, at IFITM3 virkelig udgør den afgørende forsvarslinje mod influenza i kroppen. Men før det var Kellam og Brass nødt til at foretage en række eksperimenter.

For det første besluttede forskerne at teste deres hypoteser om forsøgsdyr. For at gøre dette tog de en særlig linje med transgene mus med et "off" IFITM3-gen og en kontrolgruppe af almindelige mus. Efter at have inficeret begge grupper med en harmløs lavpatogen influenzavirus, begyndte de at vente på resultatet. Almindelige mus havde en god infektion. De genoprettede sig hurtigt, næsten uden at tabe sig. Men transgene mus havde meget dårligt. "Manglen på IFITM3-protein førte til forbigående lungebetændelse. Den skade, han forårsagede, lignede meget det billede, der blev observeret i 1918, da folk blev inficeret med den højpatogene virus "Spaniard", forfatterne af studienoten. På seks dage mistede transgene mus en fjerdedel af deres vægt, og mængden af ​​virus fundet i deres lunger viste sig at være ti gange mere end hos normale mus. Selvfølgelig ville ingen have lavet sådanne dræbteforsøg på mennesker. Derfor er spørgsmålet om, hvordan nedbrydningen af ​​genet, som koder for IFITM3-proteinet, for øjeblikket påvirket spredningen af ​​influenza hos mennesker, forblevet åben.

Vejen ud var, da forskerne besluttede at gå på modsat. Hvis det er umuligt at samle en gruppe mennesker med IFITM3-proteindefekter og teste virussens virkning på dem, så hvorfor ikke se på dem, der allerede har haft influenza i løbet af en epidemi? Forskerne valgte 53 personer fra dem, der blev hospitaliseret med de værste symptomer på svineinfluenza og analyserede deres genom. Det viste sig, at i de fleste af dem var genet, der koder for IFITM3-proteinet, helt normalt. Resultatet af undersøgelsen var dog stadig imponerende. Det viste sig alligevel, at en lille gruppe mennesker, der har haft influenza, er meget hårde, havde sammenbrud af dette gen: Det tilsvarende protein var kortere end det normale, med 21 aminosyrer, hvilket betyder, at det fungerede forkert. Det handler om proportioner. De med en gendefekt var 5,7 procent blandt dem, der var ramt af influenza. Og i gennemsnit over befolkningen forekommer denne genetiske fejl med en frekvens på 0,3 procent. Det er blandt ofrene der var ti gange flere mennesker med genbrud end i hele befolkningen. Kommunikation mislykkedes med at etablere. Forskerne ville imidlertid have ændret sig selv, hvis de ikke havde forsøgt at bekræfte disse data.

Til dette formål vendte de tilbage til cellekultur in vitro. Denne gang tog de tre typer celler på én gang: de med hvilke IFITM3-proteinet var normalt, dem med hvilke det var fraværende, og dem med hvilke proteinet blev afkortet med 21 aminosyrer. Da forskerne lancerede viruset i reagensglas, tog resultatet ikke lang tid. De "normale" IFITM3 proteiner sætter som sædvanligt straks forsvaret mod patogenet. Men de forkortede proteiner af dette gen var meget dårlige krigere i kampen mod influenza. Deres højborg - kernen i cellen - de passerede næsten uden en kamp, ​​hvilket gav viruset mulighed for at formere sig. Resultatet af eksperimentet skete næsten ikke fra det, der blev udført med celler, der manglede et vigtigt protein. Dette betyder, at forkortet IFITM3 virkelig kunne være årsagen til de mest alvorlige komplikationer af influenza under en epidemi.

"Forskerne var i stand til at afdække en af ​​de grundlæggende mekanismer til konfrontering af infektion", udtalte direktøren for influenzainstitutet, akademiker fra det russiske akademi for medicinsk videnskab Oleg Kiselev. I de medicinske genetiske centre ser det ud til, der er allerede en række patienter. På den ene side, i det sidste, er det kun doven, der ikke gør noget ved farerne og fordelene ved vacciner. På den anden side foretager vi influenzavaccinationen hovedsagelig for at undgå alvorlige komplikationer. Og det ser ud til, at der er fundet et middel til at afsløre dem, for hvem vaccinationer er afgørende. Men eksperter advarer: indtil den endelige klarhed er stadig langt. Recall numrene fra eksperimentet: IFITM3 nedbrud blev fundet hos 5,7 procent af patienterne besejret af influenza. Det betyder, at 94,3 procent af tilfælde af alvorlige komplikationer af influenza er stadig et mysterium for os. "I det mest komplekse ensemble med medfødt immunitet har forskere hidtil været i stand til at adskille et parti af kun ét instrument," siger Rem Petrov. "Det er også nødvendigt at se nærmere på andre immunresponser." Men uanset hvad du siger, men scoren er allerede skrevet, og det er ret meget. "Et andet skridt er taget i retning af fremtiden for personlig medicin," siger Sergei Netesov, pro-rektor for forskning ved Novosibirsk State University, korresponderende medlem af det russiske videnskabsakademi. Og nu kan vi drømme, at når genetisk analyse bliver en billigere og mere tilgængelig procedure, vil lægerne nemt kunne vælge fra hele befolkningen 0,3 procent af dem, for hvem influenza er dødbringende på grund af sammenbruddet af IFITM3 genet. Og for at beskytte dem mod sæsonbetingede lidelser ved alle tilgængelige midler - herunder ved hjælp af vacciner. Denne tilgang synes ikke længere at være fiktion.

Immunitet kan bekæmpe leversygdom

Leveren modtager ikke kun iltrige arterielle blod fra leverarterien, men også venøst ​​blod, der strømmer fra tarmene, med en portalåre. Og det betyder, at leveren er et vigtigt organ i vejen for infektion, der spredes gennem blodet.

For at modstå infektion indeholder leveren mange immunceller, der er involveret i identifikation og beslaglæggelse af patogener i blodet. Alle disse celler er deltagere i et stort koordineret immunresponsprogram, der tager sigte på at fjerne smitsomme stoffer, tiltrækker yderligere tropper fra hvide blodlegemer (leukocytter) og genererer et signal om faren. Derudover kan leveren skelne mellem virkelig skadelige fremmedlegemer og almindelige udenlandske agenter, der kommer fra mad.
Leveren opretholder således en balance mellem at tilvejebringe et immunrespons og kontrollere dets overreaktion, hvilket gør det - ud over mange andre funktioner - et vigtigt organ, der hjælper immunsystemet. Derfor er det vigtigt at være særlig forsigtig med leveren og ikke at glemme behovet for sund ernæring, vitaminer, essentielle phospholipider og mikroelementer.
Leverens rolle i dannelsen af ​​immunresponset, der tager sigte på beskyttelse mod fremmede agenter, fortsætter med at udforske. For eksempel fandt forskere fra University of Adelaide (Australien) i 2015 en rolle af en familie af gener, som undertrykker udviklingen af ​​hepatitis C-viruset i leveren. Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i Journal of Biological Chemistry.
Hepatitis C-virus er et alvorligt problem i Australien og rundt om i verden. Omkring 223.000 australiere har hepatitis C-virus, som overføres med inficeret blod. En uopdaget infektion kan føre til kronisk sygdom og levercancer - og begge tilstande bliver mere almindelige.

Forskere har for første gang vist, at IFITM-antivirale proteiner, som vores eget immunsystem producerer, kan forhindre hepatitis C-virus i at komme ind i celler.
Professor Michael Bird, som leder laboratoriet for patogenesen af ​​virussygdomme, udtaler: "Nu har vi lært meget om, hvordan IFITM-proteiner virker i leveren, og hvordan de undertrykker hepatitis C-viruset. Ved bedre at forstå kroppens reaktion på introduktionen af ​​viruset, kan vi udvikle nye behandlinger: styrke kroppens svar eller efterligne det for at smadre virus. "
Tidligere i laboratorieforsøg viste det sig at IFITM1, IFITM2 og IFITM3 proteiner er i stand til at undertrykke infektioner forårsaget af forskellige vira, herunder hepatitis C-virus. Men disse proteins rolle i undertrykkelse af infektion har indtil videre været et mysterium.
Professor Bird og kandidatstuderende Sumudu Narayan studerede effekten af ​​disse proteiner på hepatitis C-vira i leverceller. De formåede at vise, at leverceller, som syntetiserer et stort antal IFITM-proteiner, er resistente mod infektion med virusen, da de ikke tillader det at trænge ind.
Forskere har demonstreret interaktionen mellem disse proteiner og viruset forsøger at komme ind i cellen. Det virker som om proteiner arbejder sammen for at modvirke vira. Disse data åbner nye måder for at forhindre udviklingen af ​​viral hepatitis.

Interferon-induceret transmembranprotein 3

IFITM3

Annotationsscore: 5 ud af 5

UniProtKB indgang eller proteom. Det kan ikke defineres som annotationen af ​​annotationen.

- Eksperimentelle beviser på proteinniveau i

Dette indikerer typen af ​​beviser. Sekvensen for den eller de viste sekvenser.

Vælg dette afsnit.

Dette afsnit giver biologisk viden.

Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

Manuel påstand baseret på eksperiment i i

Gene Ontology (GO) projektet giver et sæt hierarkisk styret ordforråd opdelt i 3 kategorier:

GO - Biologisk proces i

  • forsvar svar på virus Kilde: UniProtKB

Udledt af direkte analyse

Ved GO-sigtet.

Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

Udledt af direkte analyse i

  • 21478870
  • immunrespons Kilde: ProtInc

    Traceable Author Statement

    Tekstbøger eller ordbøger.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    Udledt af direkte analyse

    Ved GO-sigtet.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    Udledt af direkte analyse

    Ved GO-sigtet.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    Udledt af direkte analyse

    Ved GO-sigtet.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    Udledt af direkte analyse

    Ved GO-sigtet.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    Udledt af direkte analyse

    Ved GO-sigtet.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    Udledt af direkte analyse

    Ved GO-sigtet.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    Udledt af direkte analyse i

    • 21253575
  • svar på virus Kilde: UniProtKB

    Udledt af direkte analyse

    Ved GO-sigtet.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    UniProtKB Nøgleord udgør et kontrolleret ordforråd med en hierarkisk struktur. Søg efter proteiner af interesse.

    Enzym- og vejdatabaser

    Reaktom - en vidensbase af biologiske veje og processer

    Proteinfamilie / gruppe databaser

    Transport Classification Database

    Dette afsnit indeholder information om proteinsekvensen.

    navne Taksonomi i

    Dette er et underafsnit af et protein, der identificerer et protein.

    Proteinnavne i

    Dette er et underafsnit af proteinet for proteinsekvensen (erne) beskrevet i indgangen. Fire forskellige tokens findes: Navn ', Synonymer', Ordnede Lokalnavne 'og' ORF Navne '.

    Dette er en substitutionssektion af proteinsekvensen.

    Dette er en del af proteinet. Taxonomisk identifikator 'eller' taxid '.

    Taxonomisk identifikator i

    Dette afsnit indeholder den taksonomiske klassificering af kildeorganismen. Dette er en liste over den første gruppering.

    Taxonomisk afstamning i

    Dette er et underafsnit af proteomet, dvs. Genomerne er blevet fuldstændigt sekventeret.

    Et UniProt proteom kan bestå af flere komponenter.
    Komponentnavnet refererer til den genomiske komponent, der koder for et sæt proteiner.
    Dette er en bestanddel af de eukaryote kromosomer. De kan også repræsentere forskellige stadier som contigs, stilladser eller Whale Genome Shotgun (WGS) master records.

    Komponent i: kromosom 11

  • Organisationsspecifikke databaser

    Eukaryotiske pathogen database ressourcer

    Human Generation Nomenclature Database

    Online Mendelian Arv i Mennesket (OMIM)

    neXtProt; den menneskelige protein viden platform

    Dette afsnit giver information om proteinet i cellen.

    Subcellulær placering i

    Cytosol Plasmamembran eller Cytosol Plasmamembran Cytoskelet Lysosom Endosom Peroxisom ER Golgi Apparat Nucleus Mitochondrion; Kilde: COMPARTMENTS

    Plasmamembran
    lysosomer
    endosomet
    endosomet
    • late endosom membran Kilde: UniProtKB-SubCell
  • lysosomer
    • lysosomal membran Kilde: UniProtKB-SubCell
  • Plasmamembran
    • plasmamembran Kilde: UniProtKB

    Udledt af direkte analyse

    Ved GO-sigtet.

    Flere oplysninger i GO-beviskode vejledning

    Andre steder
    • Kilde: UniProtKB-KW

    Topologi

    Dette afsnit er membranets subcellulære rum.

    Topologisk domæne i

    Dette er et underafsnit af den subcellulære placering.

    Dette afsnit er membranets subcellulære rum.

    Topologisk domæne i

    Dette afsnit af proteinets subcellulære placering. Det oversætter beta-tønde transmembrane proteiner.

    Dette afsnit er membranets subcellulære rum.

    Topologisk domæne i

    UniProtKB Nøgleord udgør et kontrolleret ordforråd med en hierarkisk struktur. Søg efter proteiner af interesse.

    Nøgleord - Cellular komponent i

    Dette afsnit giver information om sygdommen og fænotypen (erne), der er forbundet med et protein.

    Patologi Biotek I

    Organisationsspecifikke databaser

    MalaCards menneskelige sygdoms database

    Online Mendelian Arv i Mennesket (OMIM)

    The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base

    Polymorfisme og mutationsdatabaser

    BioMuta-kureret enkeltnukleotidforening og association

    Domæne kortlægning af sygdomsmutationer (DMDM)

    Dette afsnit beskriver post-translationelle modifikationer (PTM) og / eller behandlingshændelser.

    PTM / Behandling i

    Molekylbehandling

    Dette er en del af polypeptidkæden i det modne protein efter behandling.

    Kæde i PRO_0000153729

    Aminosyre modifikationer

    Der er forskellige typer af proteiner, der kan dannes mellem de to proteiner (interchain cross-links) eller det andet protein (interchain cross-links), det er annoteret i 'Disulfid obligationer 'underafdeling.

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Dette afsnit i PTM / Processing sektionen angiver position (erne) og den kovalent bundne lipidgruppe (r).

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Dette afsnit i PTM / Processing sektionen angiver position (erne) og den kovalent bundne lipidgruppe (r).

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Der er forskellige typer af proteiner, der kan dannes mellem de to proteiner (interchain cross-links) eller det andet protein (interchain cross-links), det er annoteret i 'Disulfid obligationer 'underafdeling.

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Der er forskellige typer af proteiner, der kan dannes mellem de to proteiner (interchain cross-links) eller det andet protein (interchain cross-links), det er annoteret i 'Disulfid obligationer 'underafdeling.

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Der er forskellige typer af proteiner, der kan dannes mellem de to proteiner (interchain cross-links) eller det andet protein (interchain cross-links), det er annoteret i 'Disulfid obligationer 'underafdeling.

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Dette afsnit i PTM / Processing sektionen angiver position (erne) og den kovalent bundne lipidgruppe (r).

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Dette afsnit af PTM / post-sektion translationelle modifikationer (PTM'er). Dette er et overblik over, om det er tilgængeligt.

    Post-translationel modifikation i

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    UniProtKB Nøgleord udgør et kontrolleret ordforråd med en hierarkisk struktur. Søg efter proteiner af interesse.

    Nøgleord - PTM i

    Proteomiske databaser

    Encyclopedia of Proteome Dynamics

    PaxDb, en database med protein overflod gennemsnit over alle tre områder af livet

    PRoteomics IDEntifications database

    Konsortium for Top Down Proteomics

    PTM databaser

    iPTMnet integreret ressource til PTM'er i systembiologi sammenhæng

    Omfattende ressource til undersøgelse af protein post-translationelle modifikationer (PTM) i mennesker, mus og rotte.

    SwissPalm database med S-palmitoyleringshændelser

    Dette afsnit giver information om de multicellulære organismer.

    Dette er et underafsnit af udtrykket af protein (eller mRNA) ekspression (opregulering, nedregulering, konstitutiv ekspression).

    Gene ekspressionsdatabaser

    Bgee dataBase for genudtryk evolution

    CleanEx database af genekspressionsprofiler

    ExpressionAtlas, Differential og Baseline Expression

    Genevisible søgning portal til normaliserede og kurateret udtryk data fra Genevestigator

    Organisationsspecifikke databaser

    Human protein atlas

    Dette afsnit giver information om proteinstrukturen og interaktionen (erne) med andre proteiner eller proteinkomplekser.

    Dette er et underafsnitt af afsnittet "Interaktion" af de fysiologiske receptor-ligand-interaktioner.

    Underenhed struktur i

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Dette afsnit i afsnittet Interaktion giver information om binære protein-protein-interaktioner. Dataene er inkluderet i dette afsnit. Den opdateres månedligt. Hver binær interaktion vises på en separat linje.

    Binære interaktioner i

    Protein-protein interaktionsdatabaser

    Den Biologiske Generelle Repository for Interaktionsdatasæt (BioGrid)

    Protein interaktions database og analysesystem

    Molecular INTeraction database

    STRING: funktionelle protein associeringsnetværk

    Dette afsnit giver information om den tertiære og sekundære struktur af et protein.

    3D struktur databaser

    Protein Model Portal af PSI-Nature Structural Biology Knowledgebase

    Database af sammenlignende proteinstruktur modeller

    MobiDB: en database med proteinforstyrrelser og mobilitetsannotationer

    Dette afsnit er tilgængeligt i et protein.

    familie Domæner jeg

    region

    Det kan beskrives i dette afsnit.

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Det kan beskrives i dette afsnit.

    Manuelt kuraterede oplysninger, for hvilke der offentliggøres eksperimentelle beviser.

    Manuel påstand baseret på eksperiment i i

    Dette afsnit indeholder information om sekvensen af ​​lighed med andre proteiner.

    Sequence ligheder i

    UniProtKB Nøgleord udgør et kontrolleret ordforråd med en hierarkisk struktur. Søg efter proteiner af interesse.

    Nøgleord - Domæne i

    Phylogenomiske databaser

    evolutionær genealogi af gener: Ikke-overvågede orthologe grupper

    HOGENOM-databasen af ​​homologe gener fra fuldt sekventerede organismer

    The HOVERGEN Database of Homologous Vertebrate Genes

    InParanoid: Eukaryote Ortholog Grupper

    KEGG Orthology (KO)

    Identifikation af orthologer fra komplette genomdata

    Database over orthologiske grupper

    Phylogenies database for komplette samlinger af gen

    Treefam database af dyr gen træer

    Familie- og domænedatabaser

    Integreret ressource af proteinfamilier

    Pfam protein domæne database

    Alle isoformer er beskrevet i posten. Den indeholder også oplysninger, der er relevante for sekvensen (erne), herunder længde og molekylvægt.

    Dette afsnit i sekvensafsnittet angiver, om den kanoniske sekvens vises.

    Sekvensstatus i: Komplet.

    Kontrolsummet beregnes fra sekvensen. Det er nyttigt til sporing af sekvensopdateringer.

    Det skal bemærkes, at det ville være meget lavt.

    UniProtKB kan dog indeholde poster af identiske gener (paraloger).

    64-bit cyclisk redundans kontrol værdi (CRC64) ved hjælp af generator polynomet: x 64 + x 4 + x 3 + x + 1.